침습성 진균 감염 파이프라인의 유망 물질

매년 전 세계적으로 약 10억 명의 사람들이 곰팡이 감염에 걸립니다. 이들 중 약 160만 명이 감염으로 인해 사망할 것이며 이는 말라리아나 결핵과 같은 질병보다 더 많은 수치입니다.

인간을 감염시키는 주요 곰팡이에는 Aspergillus 종, Candida 종, Cryptococcus 종 및 Pneumocystis 종이 포함됩니다.

미국에서는 침습성 진균 감염(IFI)이 점점 더 흔해지고 있으며 높은 재정적 부담, 질병률 및 사망률과 관련이 있습니다. Fusarium 종 및 Scedosporium 종과 같은 희귀하고 치료가 어려운 침습성 진균증은 면역 저하 환자 인구가 증가함에 따라 발생률도 증가하고 있습니다.

미국 CDC의 2019년 미국 항생제 내성 위협 보고서에서는 많은 우려되는 곰팡이가 언급되었습니다. Candida auris는 긴급 위협으로, 약물 내성 Candida 종은 심각한 위협으로, 아졸 내성 Aspergillus fumigatus는 감시 목록에 포함되었습니다.

최소 20년 동안 새로운 종류의 항진균제가 승인되지 않았기 때문에 저항성이 증가하고 옵션이 제한된 환경에서 이러한 미생물로 인한 감염을 치료하기가 엄청나게 어려워졌습니다. 2020년 미국 국가 행동 계획의 일환으로 CDC와 파트너 기관은 예방, One Health Surveillance, 고급 진단, 연구 및 국제 협력을 통해 항진균제 내성을 해결할 계획을 세웠습니다.

1950년대 최초의 항진균제가 개발된 이후 IFI 치료를 위해 폴리엔, 트리아졸, 에키노칸딘 및 피리미딘 유사체의 네 가지 주요 항진균제가 지정되었습니다. 아래의 제제는 역사적으로 안전하고 효과적이었지만 유용성에 있어서도 차이가 있습니다.

폴리엔

암포테리신 B는 폴리엔 계열의 유일한 항진균제입니다. 이는 현재 이용 가능한 항진균제 중 가장 강력하고 스펙트럼이 가장 넓은 항진균제 중 하나입니다. 경구 생체 이용률이 낮아 외래 환자의 유용성이 제한되므로 IV 투여를 통해서만 제공됩니다. 또한 주입 관련 반응, 전해질 장애 및 신독성을 포함한 관련 부작용도 있었습니다. 리포솜 암포테리신 B의 재구성은 신독성을 개선하는 데 도움이 되었지만 여전히 환자에게 독성이 있을 수 있습니다.

트리아졸

트리아졸계 플루코나졸, 이사부코나졸, 이트라코나졸, 포사코나졸, 보리코나졸은 전신 감염에 사용할 수 있는 약제이지만 국소적으로 투여할 수 있는 약제는 더 많습니다. 대부분은 경구 또는 정맥 주사로 투여할 수 있는 반면, 다른 항진균제는 대부분 IV로만 투여됩니다. 아졸계 약물은 투여가 용이하다는 이점이 있지만 간 독성, 약물 상호 작용, 최기형성, QTc 연장 등의 한계가 있습니다.

에키노칸딘

에키노칸딘 카스포펀진, 아니둘라펀진, 미카펀진은 곰팡이 세포벽의 형성을 억제합니다. 그들은 대부분 메스꺼움이나 구토를 유발하는 뛰어난 안전성 프로필을 가지고 있습니다. 제한 사항으로는 정맥 주사로만 사용할 수 있으며 미국 감염병 협회(Infectious Diseases Society of America) 지침에 따라 대부분의 칸디다증 및 침습성 칸디다증 사례에 대해 선호되는 경험적 제제임에도 불구하고 중추신경계(CNS), 눈 또는 요로에 잘 분포되지 않는다는 점입니다. 관.

피리미딘 유사체

플루시토신은 피리미딘 유사체로 내성이 빠르게 발생하기 때문에 일반적으로 단독으로 사용되지 않습니다. 이는 종종 크립토코쿠스 수막염과 같은 병용 요법의 일부로 유용성이 제한됩니다.

다음은 2023년 6월 현재 FDA 승인 상태뿐만 아니라 치료의 이점과 잠재적인 위치를 강조하는 새로운 항진균제에 대한 요약입니다.

포스마노게픽스

Fosmanogepix는 단백질을 곰팡이 세포벽으로 전달하는 데 필수적인 곰팡이 효소(Gwt1)를 표적으로 하는 새로운 Gwt1 효소 억제제입니다. 이는 칸디다 종(C. krusei 제외), Cryptococcus neoformans 및 C. gatti, 아졸 저항성 Aspergillus 종, Fusarium 종, Scedosporium 종 및 기타 희귀 곰팡이에 대한 활성을 가지고 있습니다. 일부 Mucorales에 대해 다양한 시험관 내 활성이 있습니다. 이는 암포테리신과 시너지 효과가 있고 뇌에서 활동하는 것으로 나타났습니다. Fosmanogepix의 이점에는 90%가 넘는 경구 생체 이용률, 사용 가능한 IV 제형, 광범위한 활성 및 유리한 부작용 프로필이 포함됩니다. 아직 FDA 승인을 받지는 못했습니다.